Die im äussersten Nordwesten der Schweiz gelegene Stadt liegt zu beiden Seiten des Rheins. Neben Teilen der Kantone Schaffhausen und Zürich gehört Kleinbasel mit dem nördlichen Teil des Kantons Basel-Stadt zu den einzigen Gebieten in der Schweiz rechts des Hochrheins.

Der Rhein ändert im Stadtbereich von Basel – beim Rheinknie zwischen dem Schweizer Jura und den Vorhöhen des Schwarzwalds – seine Flussrichtung von Ost-West nach Süd-Nord. Hier endet der Rheinabschnitt Hochrhein und beginnt der Oberrhein. Kurz vor dieser Stelle mündet am höher gelegenen südlichen Rheinufer die Birs in den Hochrhein, welche die Grenze zum Kanton Basel-Landschaft bildet; auch der von der Birs abgeleitete Kanal St. Alban-Teich von Süden kommend leitet Wasser in den Rhein. Unmittelbar unter der Mittleren Brücke befindet sich die Mündung des Birsig, der damit der erste Nebenfluss des Oberrheins ist. Am flacheren nördlichen Ufer dehnen sich grosse Industriegebiete aus, aus denen die Wiese in den Oberrhein zufliesst.

Der die Stadt prägende Rhein gilt von seiner Mündung bis zur Basler Altstadt (historische Mittlere Rheinbrücke) als internationales Gewässer. Diese Verkehrsrechte erhielt die Schweiz 1868 durch die Mannheimer Akte.

Dank seiner Lage wurde Basel schon früh zum Knotenpunkt wichtiger Verkehrswege und damit ein bedeutender Handelsplatz. Die Stadt zählt deshalb zu den am dichtesten besiedelten Gebieten Europas, verfügt aber mit einer grossen Gemarkung über 320 ha Grünfläche und 71 ha Wald.

Die Stadt Basel und die beiden Gemeinden Riehen und Bettingen weisen einschliesslich ihrer Wasserflächen 3694 ha auf und bilden damit den flächenmässig kleinsten Schweizer Kanton. Dennoch sind innerhalb dieses verhältnismässig kleinen Landstücks beträchtliche Höhenunterschiede vorhanden. Den tiefsten Punkt im Kanton Basel-Stadt misst man am Rheinhafen in Kleinhüningen mit 245 m, der Münsterplatz im Zentrum liegt 270 m über dem Meeresspiegel, und die höchste Erhebung liegt oberhalb Bettingen bei St. Chrischona mit 522 m – dort befindet sich auch der Fernsehturm St. Chrischona, das höchste freistehende Bauwerk der Schweiz.